Padre Pio é la storia di un prete italiano che nel corso della sua vita é stato protagonista di una lunghissima serie di miracoli, ottenendo un seguito immenso di fedeli provenienti dalle più diverse estrazioni. Il film racconta la sua esistenza, quando ormai l'anziano prete é un uomo stanco e malato, custodito nel convento di San Giovanni Rotondo. Una notte un uomo misterioso lo raggiunge con la missione di scoprire la verità su questo strano prete che la gente adora come un santo ma che rifiuta le autorità, soprattutto quella della chiesa. L'interrogatorio sarà l'occasione per conoscere, attraverso una serie di flashback, tutti i momenti principali della vita di questo sant'uomo. A partire da quando da bambino, aveva le sue prima visioni mistiche, all'incontro con le figure che saranno importanti e fondamentali per la sua educazione, fino ad arrivare alla fondazione di un ospedale per i poveri che sarà il coronamento della sua vita ma anche fonte di grosse sofferenze.
La storia, divisa in due parti, racconta la vita di San Francesco, il santo di Assisi fondatore dell'ordine monacale che porta il suo nome. La vicenda ha inizio quando il giovane Francesco è ancora ragazzo, un rampollo di una casata nobile e facoltosa, che impugna le armi in una lotta che vede contrapposte tra loro le famiglie più ricche della città. Catturato dai suoi avversari, viene messo in prigionia e questa esperienza lo farà riflettere sulla sua vocazione nella vita. Di li a poco una voce interiore lo spingerà ad abbandonare la sua ricchezza per dedicarsi alla cura e alla protezione dei poveri e dei più deboli. Francesco raccoglierà attorno a sé altri uomini convincendoli a fare la stessa scelta di rinuncia e devozione. Morirà amato e rimpianto da tutti.