Quando nella casa di campagna di Nikolaj Kirsanov arriva il figlio Arkadij con l'amico Evgenij Bazarov, si delinea subito il conflitto tra vecchie e nuove generazioni. Evgenij è un giovane medico, fiducioso solo nelle scienze sperimentali, un nichilista, lo definisce l'autore, con un termine che avrebbe poi avuto grande fortuna. Le sue idee turbano Kirsanov e irritano suo fratello, lo scettico Pavel. In una città vicina i due incontrano la bella vedova Anna Odincova di cui Bazarov si innamora, ma da cui è rifiutato. Dopo un duello con Pavel, Evgenij contrae, durante un'autopsia, un'infezione che non vuole curare e muore assistito da Anna, con pietà, ma senza amore.
Romanzo per molto tempo conosciuto col titolo di "Confessioni di un ottuagenario", titolo voluto dagli editori, che lo pubblicarono postumo nel 1867, perché i lettori non avessero il dubbio si trattasse di un libro di propaganda politica. Il protagonista, Carlo Altoviti (Carlino) che l'autore dice essere nato nel 1775, narra nel 1858, i propri casi intrecciandoli con quelli dell'Italia, dal crollo della società settecentesca sotto i colpi dei nuovi tempi rivoluzionari, al temprarsi della nazione italiana durante la Restaurazione, alle prove di libertà sui campi di battaglia.
È la storia centenaria della famiglia Buendia e della città di Macondo. In un intreccio di vicende favolose, secondo il disegno premonitorio tracciato nelle pergamene di un indovino, Melquiades, si compie il destino della città dal momento della sua fondazione alla sua momentanea e disordinata fortuna, quando i nordamericani vi impiantarono una piantagione di banane, fino alla sua rovina e definitiva decadenza. La parabola della famiglia segue la parabola di solitudine e di sconfitta che sta scritta nel destino di Macondo, facendo perno sulle 23 guerre civili promosse e tutte perdute dal colonnello Aureliano, padre di 17 figli illeggittimi e descrivendo in una successione paradossale le vicende e le morti dei vari Buendia.
